Folge 2: Große Panels in der klinischen Routine? Ein Realitäts-Check aus Sicht eines Pathologen - Prof. Dr. Hummel

Mélanie Moxhet

Dec. 1, 2020

PODCAST_DE

Prof. Dr. Hummel, Charité (Berlin)

Nachdem wir im ersten Podcast über große Paneltests in der molekularen Onkologie gesprochen haben, möchten wir in dieser Folge einen Blick hinter die Kulissen eines molekularen Pathologielabors werfen.

Prof. Dr. Michael Hummel ist Leiter der molekularen Pathologie an der Charité in Berlin. Sein Team führt in der täglichen klinischen Praxis umfassende molekulargenomische Tests an Biopsien von Krebspatienten durch. In dieser Folge wird Prof. Hummel die Erfahrungen aus sechs Jahren angewandter NGS-Technologie in der Pathologie und seine Einschätzungen über die zukünftigen Entwicklungen auf dem Gebiet der molekulargenomischen Tumoranalyse teilen.

Im Bereich der zugelassenen Biomarker und Therapien ist sehr klar definiert, was wir in unseren Berichten abbilden müssen. Es wird schwieriger mit unfangreichen Genomiktests, die über die zugelassenen Zielstrukturen hinausgehen. Die Verfügbarkeit entsprechender Therapeutika, die den jeweiligen molekularen Veränderungen des Patienten entsprechen, ist oft eine große Herausforderung“, betont er bezüglich des klinischen Nutzens großer Panels.

Moderator

Willkommen bei ONCOmmunity, dem Podcast zur molekularen Onkologie von ONCODNA. Nachdem wir in einem früheren Podcast über große Paneltests in der molekularen Onkologie gesprochen haben, möchten wir heute einen Blick hinter die Kulissen eines molekularen Pathologielabors werfen.

Unser heutiger Experte ist Professor Dr. Michael Hummel, Leiter der molekularen Pathologie an der Charité in Berlin. Herzlich willkommen.

Prof. Dr. Hummel

00:31 Ja, auch ein ganz herzliches Willkommen von meiner Seite (in die) in die Zuhörerschaft. Ich freue mich, dass ich hier aus der Erfahrung etwas plaudern darf, die wir hier seit über sechs Jahren NGS in der Pathologie erworben haben. Und ich bin gespannt auf die Diskussion mit Ihnen.

Moderator

00:52 Im Pathologielabor in Berlin führen Sie umfassende Genomtests bei Krebspatienten im klinischen Alltag durch. Können Sie uns bitte veranschaulichen, welche Panels Sie verwenden und wie solche Tests durchführbar sind?

Prof. Dr. Hummel

01:05 Ja, wie schon eingangs erwähnt, haben wir schon einige Jahre Erfahrung mit den Genpanels. Wir haben natürlich relativ klein angefangen im Jahre 2014 mit ganz kleinen Panels, und auch die Fallzahlen waren, verglichen mit dem, was wir heute tun, deutlich unterschiedlich.

01:24 Mittlerweile haben wir eine breite Palette von verschiedenen Genpanels für verschiedene Fragestellungen – für myeloische Erkrankungen, für Lymphome Erkrankungen, für verschiedene Tumorerkrankungen, im Speziellen auch für das Lungenkarzinom. Wir sind eines der Netzwerkzentren im nationalen Netzwerk für die Lungenerkrankungen, nNGM, und wir gehen dann rauf bis zu eigen designten, großen Genpanels mit drei Megabasen mit über 600 Genen, sodass wir für verschiedene Fragestellungen, für verschiedene diagnostische Anwendungen die richtigen Antworten anbieten können für die Anfragen und daher relativ breit aufgestellt sind.

Moderator

02:11 Erhalten Sie denn genügend DNA-Material aus Gewebebiopsien von soliden Tumoren?

Prof. Dr. Hummel

02:18 Ja, das können durchaus Herausforderungen sein, weil natürlich auch im Sinne der Patienten die Gewebeentnahmen so klein wie möglich sein sollten. Wir sprechen hier von Feinnadelbiopsien, die natürlich auch dann nur noch wenige Zellen enthalten, aus denen man die DNA extrahieren kann. Wir sind aber recht erfolgreich. Die Mitarbeiter und Mitarbeiterinnen im Labor haben über viele Jahre hier Erfahrungen gesammelt, sodass wir doch in den aller-, allermeisten Fällen ausreichend DNA - und wir sollten auch nicht die RNA-Welt vergessen - gewinnen können, um am Ende eine verlässliche Aussage zur Mutation oder zum Transkriptom der Patienten geben zu können.

Moderator

03:04 Wie schnell beziehungsweise einfach sind denn eigentlich die Sequenzierungs-Work-Flows?

Prof. Dr. Hummel

03:10 Gute Frage. Also die Work-Flows sind bei der Technologie, wie wir jetzt mit Thermo Fischer anwenden, zum Teil auch automatisiert, das heißt, wir haben für die Library preparation und einige andere Schritte eine Robotic-Straße aufgebaut, die natürlich das Arbeiten der technischen Mitarbeiter deutlich erleichtert und auch den hohen Probendurchsatz, den wir haben, überhaupt erst ermöglicht. Von daher ist der Work-Flow als solches für die Thermo-Fischer-Technologie eigentlich ganz gut abgebildet.

Wir werden in der Zukunft einen deutlich höheren Automatisierungsgrad in der molekularen Diagnostik erwarten können.

03:50 Wie schnell wir sind? Also das System läuft gut einen Tag, die Vorbereitungen auch noch mal einen halben Tag, wir brauchen etwa anderthalb Tage ab DNA, um die Ergebnisse, die Rohdaten zunächst mal zu haben, und wir müssen natürlich dann die Daten, die wir erhoben haben, interpretieren, indem wir dann am Ende einen Bericht formulieren, wo die wichtigsten Ergebnisse für den Anfragenden, den Auftraggeber, zusammengefasst sind, um dann seine (klinische) klinischen (ja) Entscheidungen zu unterstützen. Das sind unsere Abläufe.

04:31 Ich würde sagen: Das Gros der Fälle ist innerhalb von fünf Tagen bei uns durch.

Moderator

04:35 Wie hoch ist der tatsächliche Aufwand dann für Sie als Labor? Ist das Ganze wirtschaftlich darstellbar?

Prof. Dr. Hummel

Sie stellen gute Fragen. Die Frage Wirtschaftliche Darstellbarkeit: Wir haben in Deutschland verschiedene Abrechnungssysteme, das muss man berücksichtigen. Für die stationären Patienten in einem Krankenhaus wie der Charité gibt es eigentlich keine zusätzliche Vergütung durch die Krankenkassen, das heißt, das wird alles über die Behandlungskosten abgerechnet, und die sind schon relativ alt und beinhalten die molekulare Diagnostik praktisch nicht. Das Krankenhaus muss hier eine Mischkalkulation durchführen, um nicht Pleite zu gehen.

05:15 Für die externen Einsendungen haben wir den sogenannten EBM-Katalog, der uns eine Abrechnung nach den entsprechenden Leistungen ermöglicht. Hier ist die Situation natürlich günstiger, da wir in der Lage sind, die Fälle, die wir untersuchen, auch entsprechend einigermaßen kostendeckend abzubilden.

05:35 Wir haben dann noch Privatpatienten, die eben einen gewissen Auftrag beinhalten. Hier ist eigentlich immer eine kostengünstige und kostendeckende Untersuchung möglich.

05:46 Und last but not least, was auch immer wichtiger wird, sind Patienten, die im Rahmen eines sogenannten besonderen Vertrages oder Selektivvertrags mit Krankenkassen eine Untersuchung behandeln. Hier erfolgt die Abrechnung direkt mit der Krankenkasse und kann auch, und das ist wirklich sehr wichtig, auch die stationären Patienten umfassen.

Moderator

06:07 Sie sprechen die Patienten an. Für welche Krebspatienten wenden Sie diese umfassenden molekulargenomischen Tests als diagnostischen Standard an?

Prof. Dr. Hummel

Wenn wir von Standard sprechen, dann müssen wir natürlich auch auf die Zulassungssituation achten. Es gibt Zielstrukturen, molekulare Zielstrukturen, die eine zugelassene Therapie zur Folge haben, und das ist praktisch die Grundlage, die wir abbilden müssen. Diese Untersuchungen sind vorgegeben durch die Zulassung, umfassen einige wenige Tumorentitäten. Wir reden über Lunge, wir reden über Darm, wir reden über Hautkrebs und derer mehr.

06:50 Es gibt nur eine einzige Zielstruktur derzeit, die praktisch quer über alle Tumorentitäten untersucht werden kann. Das sind die sogenannten NTRK-Fusionen. Hier ist kein Zusammenhang in der Zulassung mit einer bestimmten Tumorentität vorhanden, sodass man zusammenfassen kann: Bisher sind es relativ wenig Tumorentitäten, aber es sind doch die Haupttumorentitäten, die hier im Fokus stehen.

07:18 Wir werden jetzt auch in Kürze, vermutlich beim Brustkrebs, beim Prostatakrebs weitere Tumorentitäten hinzubekommen, wo die Analytik entsprechend auch molekular durchgeführt werden kann.

Moderator

07:30 Die Onkologen fordern ja die Laboruntersuchungen, die genetische Untersuchung bei Ihnen an. Geben Sie denen auch Hilfestellungen? Machen Sie Schulungen für Onkologen?

Prof. Dr. Hummel

Also Hilfestellung geben wir natürlich, insbesondere für vielleicht weniger Erfahrene, die hier uns auch Anforderungen schicken. Da sind wir wieder beim Thema Auftrag. Wenn wir anhand der Auftragsstellung erkennen: Hm, da könnte man vielleicht noch die eine oder andere Frage besser adressieren, mit einem anderen Test, oder vielleicht ist die Anforderung auch etwas unklar geblieben, dann sind wir schon in diesem ersten Schritt, also bei der Auftragserteilung praktisch beratend tätig.

08:14 Ganz besonders wichtig wird das Ganze natürlich mit den Ergebnissen: Wie gehen wir damit um? Wir sind als Pathologie natürlich nicht die behandelnden Ärzte, sondern wir sind die diagnostizierende Einrichtung, und für große Genpanel, also das, was über das hinausgeht, was eine zugelassene Zielstruktur darstellt, gibt es bei uns und in vielen anderen Einrichtungen die sogenannten molekularen Tumorkonferenzen oder molekularen Tumorboards, in denen dann interdisziplinär die Ergebnisse unserer Untersuchungen im Kontext der klinischen Informationen diskutiert werden und dann für den Patienten die beste therapeutische Option herausgesucht und empfohlen wird.

Moderator

09:03 Wie relevant sind die derart umfassenden molekulargenomischen Tumoranalysen in der heutigen klinischen Routine?

Prof. Dr. Hummel

09:11 Auch hier wieder, wie schon bei den Abrechnungsmodalitäten, der Hinweis auf die zugelassenen Zielstrukturen. Hier ist natürlich die, oder sind die Ergebnisse aus der molekularen Diagnostik federführend für die weiteren therapeutischen Entscheidungen. Deswegen gibt es ja diese zugelassenen Zielstrukturen und therapeutischen Verfahren. Diese Gruppe ist klar, da sind die Entscheidungen völlig vorgegeben.

09:41 Schwieriger sieht es aus, oder anders sieht es aus bei breiten genomischen Untersuchungen, die jetzt über die zugelassenen Zielstrukturen hinausgehen. Dort ist der Benefit für den Patienten häufig auch abhängig von der Verfügbarkeit entsprechender Therapeutika, die auf die jeweiligen molekularen Veränderungen des Patienten passen. Die sind nicht immer verfügbar.

10:10 Darüber hinaus gibt es natürlich auch fortgeschrittene Studien oder Studien selber, die noch aktiv rekrutieren, und gerade Letzteres ist für mich der entscheidende, große Teil, wo unsere Patienten mit dem großen Panel eine Chance haben – klinische Studien, wo eben neue Therapieformen etabliert werden und für den Nutzen des Patienten entwickelt werden.

10:37 Und die Identifikation von Patienten für klinische Studien ist, glaube ich, eine  ganz, ganz wichtige Aufgabe, gerade der universitären molekularen Pathologien, um hier die Patienten zu identifizieren, die sich für den Einschluss in eine klinische Studie qualifizieren.

Moderator

10:54 Stichwort klinische Studien, das ist der eine Bereich. Aber wie sehen Sie die Zukunft, die weiteren Entwicklungen im Bereich der molekulargenomischen Tumoranalyse?

Prof. Dr. Hummel

11:06 Ja, ich bin natürlich kein Hellseher, aber, wenn ich die Entwicklung der letzten sechs Jahre - so lange machen wir die molekulare Diagnostik mit Next Generation Sequencing - betrachte und was sich in dieser Zeit getan hat, dann ist es glaube ich keine große Kunst, vorherzusagen, dass diese Entwicklung erst mal grundsätzlich weitergehen wird.

11:28 Wir werden auch dazu übergehen müssen, über kurz oder lang, auch sehr breite molekulare Verfahren anbieten zu können für eine größere Anzahl von Patienten und es wird mehr und mehr dazu kommen, dass wir eben auch tumorerkrankungsübergreifend hier arbeiten müssen.

11:46 Darüber hinaus werden weitere Zulassungen auf uns zukommen, die natürlich auch das Portfolio insgesamt erweitern, und die Frage ist natürlich auch hier, wie wird das mit den sogenannten Flüssigbiopsien oder Liquid Biopsies in der Zukunft aussehen. Das hat ja begonnen vor einiger Zeit mit einer bestimmten Veränderung der T790M EGF Rezeptormutation beim Lungenkarzinom. Die molekularen Pathologien machen diese Untersuchungen, aber sie werden nicht sehr häufig angefordert.

12:18 Wir werden jetzt in Kürze eben auch beim Brustkrebs die PIK3CA-Mutationen per Liquid Biopsy nachweisen können. Es entwickelt sich deutlich langsamer, als ursprünglich erwartet, und wir werden sehen, was hier die Zukunft bringt. Also, Liquid Biopsies ist vielleicht am Ende gar nicht so sehr entscheidend wichtig, eine therapeutische Zielstruktur zu finden, möglicherweise sind auch das Monitoring von Wiederauftreten von Erkrankungen wichtige Anwendungen für die Liquid Biopsies.

Moderator

12:48 Vielen Dank, Herr Professor Hummel, für Ihre Erkenntnisse und Erklärungen.

In der nächsten Folge von ONCOmmunity, der Podcast zur molekularen Onkologie von ONCODNA, werden wir dieses Thema aus Sicht von molekularen Onkologen diskutieren.